كما هو الحال مع جميع الأمراض المعدية، يلعب الجهاز المناعي دورًا أساسيًا في قمع الفيروس. ولذلك، يمكن الافتراض أن قمع نظام الدفاع المناعي سيجعل الوضع أسوأ، ولكن الأمر ليس بهذه البساطة كما يبدو.

 لا يوجد حتى الآن ما يكفي من الأدلة العلمية لاستخدام الأدوية المثبطة للمناعة بشكل عام في أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي (RA). من ناحية أخرى، تسبب متلازمة الالتهاب المفرط وإطلاق السيتوكين (CRS) النموذجية لـCOVID-19 تلف أنسجة ظهارة الرئة ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة ؛ لذلك، قد تكون الأدوية المثبطة للمناعة مفيدة نظرًا لوجود بعض الأدلة على أن النهج المضاد لـ IL-6 فعال في المرضى المصابين بأمراض خطيرة في وحدة العناية المركزة.

من ناحية أخرى، تم إثبات العدد الكبير من المرضى المصابين بأمراض خطيرة وزيادة معدل الوفيات بين المرضى الذين يعانون من أمراض كامنة (مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري). يمكن أن يشمل داء السكري من النوع الثاني حالة التهابية مفرطة مع نشاط التهابي منخفض الدرجة يسبب تحفيزًا طويل المدى لجهاز المناعة، إلى جانب آثار جانبية للأنسجة الدهنية على الجهاز المناعي، مما يؤدي في النهاية إلى اختلال التوازن المناعي.

وأيضًا، بسبب الإفراط في التعبير عن ACE2 في خلايا جزر البنكرياس، قد يكون SARS-CoV-2 فيروسًا مسببًا لمرض السكري يسبب عدم استقرار شديد في مستويات الجلوكوز في الدم لدى مرضى السكري، مما يؤدي إلى تفاقم اختلال التوازن الالتهابي ونتيجة لذلك، يمكن أن تتفاقم حالة مرضى السكري بعد الإصابة بكوفيد-19، كما يتضح من المستويات الأعلى للإنزيمات المتعددة والسيتوكينات الالتهابية مقارنة بالأفراد غير المصابين بالسكري المصابين بالالتهاب الرئوي كوفيد-19.